Trong lúc ngược dòng Amazon để quay phim tài liệu về một bộ lạc da đỏ được cho là mất tích, đoàn làm phim của nữ đạo diễn Terri Flores (Jennifer Lopez) và giáo sư trẻ Steven Cale đã cứu Paul Sarone. Anh này chuyên săn rắn và chiếc thuyền của anh ta đã tan tành trong một cơn bão. Biết ý định của đoàn làm phim, Paul tuyên bố ông ta có thể giúp họ tìm ra nơi ẩn náu của bộ lạc người da đỏ. Nhưng Paul có nhiều hành vi bất thường và cả nhóm nghi ngờ ông ta có một mưu đồ nào đó. Khi giáo sư Steven bị một con ong bắp cày đốt vào cổ họng khiến bất tỉnh, Paul đột ngột trở mặt và khống chế những người còn lại. Do Steven là người có nhiều kinh nghiệm sông nước nhất, đoàn làm phim không còn cách khác là phục tùng gã thợ săn tàn bạo.

Tới lúc này ý đồ của Paul mới lộ rõ: Hắn muốn bắt sống con trăn Nam Mỹ lớn nhất trên sông Amazon hòng kiếm một món tiền lớn. Tên thợ săn đã theo đuổi con vật khổng lồ trong suốt nhiều năm và mấy chiến hữu của hắn từng bỏ mạng vì bị trăn trả thù. Mấy ngày sau, vài thành viên trong nhóm làm phim bị trăn ăn thịt. Đã có lúc họ có cơ hội giết chết con trăn ngay khi nó siết chặt Gary Dixon (Owen Wilson), nhưng Paul ngăn cản vì muốn bắt sống. Không thể ngồi im chờ chết, những người còn lại tìm cách bắt Paul. Nhưng cuộc tấn công của một con trăn khổng lồ đã tạo điều kiện cho hắn giết chết cô Denise Kalberg và tự giải thoát. Cũng trong cuộc tấn công kinh hoàng ấy, thêm một thành viên nữa trong nhóm thiệt mạng. Hai người còn lại trong nhóm, đạo diễn Terri và anh chàng quay phim Danny, vừa phải tìm cách lẩn tránh những con trăn háu đói lại vừa phải đối phó với Paul.

Paul bắt được Terri và Danny ở một dàn khoan dầu bỏ hoang trên sông, nơi lũ trăn thường đẻ trứng. Hắn tưới máu khỉ lên người họ để nhử trăn. Con vật khổng lồ chưa kịp nuốt chửng hai người thì Paul tung lưới. May thay, nó kịp thời thoát khỏi mảnh lưới nên họ có cơ hội chạy khỏi chỗ nguy hiểm. Con trăn khổng lồ quay trở lại tấn công Paul. Tên thợ săn trèo lên một chiếc thang hòng thoát thân, nhưng chỉ trong nháy mắt con trăn đuổi kịp. Nó nuốt chửng kẻ vừa mưu toan bắt nó rồi quay đầu về phía Terri và Danny. Hai người phải làm gì để bảo toàn mạng sống?

Trailer